Después de unos años sin cambios mayores en el área de validacio- nes de proceso, se inicia una etapa de cambio importante. EMA está preparando una nueva guía, que se espera no difiera significativa- mente de la americana. Esta serie de artículos nos ayudará a prepa- rarnos para el cambio de paradigma que se avecina, puesto que no se cambian algunas normas sino que se exige un cambio de menta- lidad. Además se pretende presentar los motivos para el cambio, y cómo se ha llegado a ellos.
Validación de Procesos - Un cambio de paradigma. Parte I. Ha llegado el momento de pensar
Introducción
Nos encontramos frente a un cambio de paradigma entre lo que representaba en el pasado una buena validación y lo que representará a partir de hoy. Este cambio de paradigma representa una oportunidad para los profesionales de la industria de ob- tener nuevos conocimientos y capacitacio- nes en las nuevas áreas que se convertirán en claves para validar procesos y mantener- los en control. Áreas como control de pro- cesos, métodos y herramientas estadísticas y manejo de riesgos de calidad. Todavía hay áreas que debemos desarrollar como la relacionada a la implementación de un sis- tema de documentación robusto que nos permita “archivar el conocimiento” y “ha- cerlo accesible a la organización”.
Utilizando la actual guía de la FDA de validación de procesos como marco de referencia, se pretende objetivar lo que el nuevo paradigma va a suponer a la indus- tria y a los profesionales del mundo de las validaciones. Finalmente se presentará una visión práctica, basada en casos reales, del esfuerzo necesario, actividades y el tipo de documentos necesarios para llevar adelan- te una validación de proceso.
Como profesionales de la industria debe- mos involucrarnos y mantenernos al día de los cambios regulatorios y de tendencias, buscar en todo momento la claridad en la interpretación de las Normas de Correcta Fabricación e implementar las mejores y más modernas prácticas para garantizar la mejor calidad a los consumidores por me- dio del cumplimiento como ventaja com- petitiva.
Nueva Marco Regulatorio de EMA
En febrero de 2010 la Agencia Europea de Medicinas (EMA) emitió para comentarios un documento de concepto para la revisión de la Guía de Validación de Proceso1. El pe- riodo para recibir comentarios acabó el 31 de mayo. La nueva guía europea que vendrá a reemplazar la que está en vigencia desde septiembre de 20012 tratará de adaptarse al nuevo marco regulatorio creado por el famoso trío de las ICH Q8, Q9 y Q10, inclu- yendo los desarrollos regulatorios sobre PAT, QbD y RTRT. Interesantemente el impacto estimado sobre la industria con relación a recursos o costos no se estima como adver- so, siempre según el citado documento de concepto. Por otra parte, la guía de 2001 trató de proveer más información a la indus- tria sobre validación de procesos de la que escuetamente proveyó el Anexo 15 de julio del mismo año.
Validación es un sistema de calidad que forma parte del programa de cumplimiento regulatorio en la industria de las ciencias de la salud, y en particular la farmacéutica. Es un requerimiento de las GMP de la Unión Euro- pea expresado en el Anexo 15 y también en las partes 210 y 211 del Código de Regula- ciones Federales de los EEUU, así como del resto de regulaciones de organismos inter- nacionales u otros estados, y que representa una parte fundamental del cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación.
Mientras que se han hecho grandes es- fuerzos por todas las compañías para cum- plir con este requerimiento regulatorio, la industria siempre ha encontrado especial dificultad, al presentar y defender frente a
las agencias regulatorias sus procesos de validación como aceptables y lo suficiente- mente robustos. Las agencias por su parte y especialmente la FDA americana, siempre han sido especialmente cautelosas a la hora de aceptar explicaciones sobre todo aquello que se salía de lo común pues no en vano, tienen entre sus manos la enorme responsa- bilidad de asegurar el cumplimiento de las Normas de Correcta de Fabricación como una manera de defender la salud pública.
Así que los profesionales de la industria hemos necesitado estar constantemente alerta de las nuevas iniciativas y expectativas de los reguladores, para saber qué era lo ne- cesario para poder llevar a cabo y ejecutar un proceso de validación aceptable. Y al referir- me a validación me refiero genéricamente a ello, incluyendo validación de procesos, cualificación de equipos, validación de pro- cesos de limpieza, de métodos analíticos, de sistemas informáticos e incluso formación y cualificación de personas. Disciplinas todas a las que nos hemos aproximado de manera individual y en el caso de las grandes com- pañías multinacionales incluso hemos traba- jado desde diferentes departamentos.
Desde enero de este año, estamos asis- tiendo a un cambio de paradigma impor- tante. Un cambio de dirección, liderado de nuevo por la FDA, en el que por primera vez se nos presenta a la industria que validar no es exclusivamente un requisito regulatorio, sino que da lugar a un mejor control de los procesos y nos provee nuevos medios para mejorar la productividad y los beneficios, sin disminuir en modo alguno la calidad total del producto, sino todo lo contrario.
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Farmespaña INDUsTrIaLUn poco de historia
Es bueno volver la vista a atrás y entender el camino que hemos andado para entender el porqué del cambio que ahora enfrenta- mos. La primera “guía detallada” para explicar los requerimientos relacionados a la validación de procesos fue presentada en mayo de 1987 por la FDA como “Guideline on General Principles of Process Validation3”. Fue nuestro limitado recurso durante muchos años para empezar a establecer las mejores prácticas, entendidas como lo es- perado en una inspección, que se estuvieron empezando a aplicar durante los últimos años de la década de los 90 de manera global. Como ya citado, el año 2001 la entonces EMEA movió ficha y nos proveyó un poco, muy poco, más de detalle en algún punto y alguna que otra incógnita nueva.
En septiembre de 2004, el documento “Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century – A Risk- Based Approach (Pharmaceutical Product Quality Initiative)4”, sentó las bases de una nueva manera de entender la calidad, afectando también a los procesos de validación. La FDA vino a decir que para estar a la altura de los avances en las prácticas de manejo y gerencia de la calidad en las operaciones farmacéuticas, se podría implantar un marco de cooperación, basado en la evaluación de riesgos para las operaciones farmacéuticas reguladas. Como base fundamental de ese nuevo marco, la FDA establecía necesario asegurar los métodos de protección de la salud pública más efectivos y que para ello era ne- cesario entender el producto, sus riesgos y la manera de controlarlos.
Como reflexión personal diré que no era algo que no supiéra- mos, pero sí era un mensaje muy claro, por primera vez. Quien como yo ha liderado áreas de calidad y de fabricación sabe per- fectamente, que seguir procedimientos no asegura en absoluto la calidad, sólo asegura la reproducibilidad. Los gerentes de ope- raciones saben qué es importante y qué no, para que un proce- so y su producto cumplan con el grado de calidad esperado, y saben qué se puede “cambiar” y qué no. Conocen cuáles son los riesgos para el producto, pero también saben que los riesgos no son bien aceptados por las antiguas organizaciones de calidad y que los procedimientos estaban ahí precisamente para tratar de evadir los “riesgos de cumplimiento”, no para trabajar con ellos.
Con ese nuevo “marco de trabajo” en mente la Conferen- cia Internacional de Armonización (ICH) desarrolló, y las agen- cias adoptaron con mayor o menor rapidez, las guías ICH Q8 “Pharmaceutical Development5”, ICH Q9 “Quality Risk Manage- ment6” e ICH Q10 “Pharmaceutical Quality Systems7”, las cuales forman los tres pilares (el Trio) de una nueva manera de perseguir la calidad y de la nueva guía de validación de procesos, presen- tada por primera vez en 2008 y finalizada en enero de este año.
Un nuevo paradigma
Así en enero de 2011, la FDA presentó la nueva guía de valida- ción de procesos. La guía parte de los conceptos presentados por primera vez en 1987, fundamentados ahora en el diseño y el desarrollo no solo del proceso sino del producto y en la ne- cesidad de implementar mejoras de una manera flexible como medio de asegurar la calidad y la eficiencia. Y finalmente asegura que el sistema de calidad impregne y forme parte de todo el proceso de validación haciéndolo verdaderamente robusto.
En estos momentos en Europa estamos a la espera de nues- tra nueva guía, pero podemos predecir que no se diferenciará mucho de la americana. Mientras tanto ya hay un documento (Technical Report sin número asignado) muy interesante de PDA,
circulando para revisión y que promete ser una verdadera ayuda para la industria. A falta de nuestra propia guía, la nueva guía americana es la que nos ocupa en este artículo.
La nueva guía
La guía refleja la opinión de la agencia desde un punto de vista que tiene en cuenta todo el ciclo de vida del producto, desde el proceso de desarrollo hasta su validación, pues ahora el resto forma parte de la validación, y siempre teniendo en cuenta la innovación y el cono- cimiento. La guía aplica a la fabricación de productos para uso hu- mano y para uso veterinario, biológicos, activos farmacéuticos (API) e incluso a cualquier producto medicamentoso constituyente de un producto sanitario.
Lo primero que nos viene a la cabeza, cuando leemos por primera vez la guía, es que los tiempos en los que una validación de pro-
Un inspector de la antigua MCA (hoy MHRA) me enseñó en la univer- sidad que validar no aseguraba la calidad, sólo proporcionaba una demostración documentada de la reproducibilidad de un proceso. De hecho, se podía validar, y desgraciadamente se hacía, un proceso que no cumpliera con las Normas de Correcta Fabricación, lo que no aseguraba que el producto cumpliera con los requisitos de cali- dad necesarios. A tenor de la nueva guía de validación, esa visión sesgada y pobre de una validación ya no tiene cabida en el mundo farmacéutico.
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ceso representaba un esfuerzo concreto (lo que la industria había traducido en replicar tres veces el proceso) quedaron atrás. Una validación, antes era vista como un proyec- to. Algo que tenía un inicio muy concreto y definido, y un final también concreto y defi- nido. Ahora la validación de un proceso, se inicia con el desarrollo del producto y del proceso (algo no tan definido) y continúa a través de la vida del producto. La validación no termina con el informe de validación, en lugar de ello representa un proceso vivo, abierto y cambiante a lo largo de la vida del producto. Ahora tenemos la oportunidad (y tenemos obligación de usarla) de recoger toda la experiencia que obtenemos cuando fabricamos el producto. Se trata de “ganar” toda la experiencia y el conocimiento que se generan en operaciones en el día a día, tratando de utilizarlos para hacer más robus- tos los procesos, más flexibles y más segu- ros desde el punto de vista de la calidad del producto y que por primera vez (según ICH Q8) está íntimamente ligada al paciente.
La validación de proceso se presenta como un ejercicio completo en el que todos los sis- temas de calidad y diferentes disciplinas téc- nicas convergen para asegurar la robustez del proceso y la calidad del producto. A lo largo de la validación de proceso se pueden dife- renciar tres partes que cubren toda la vida del producto, la primera es la etapa de diseño o desarrollo del proceso, la segunda compren- de la cualificación del proceso, y la tercera es la verificación continua del proceso.
Etapa de Diseño
Quizá de toda la guía esta es la parte que más nos cuesta asimilar. Hasta ahora el inicio de la validación estaba muy claramente de- finido por un único documento que recogía de una forma muy clara cuál era el proceso o procesos que tratábamos de validar. Para lle- gar a ese punto, en muchos casos hablába- mos de pre-requisitos, o sistemas de sopor-
te que necesitaban ya estar presentes, como tener métodos analíticos validados, tener validación de limpieza o en su defecto la lim- pieza garantizada, los equipos cualificados, los servicios cualificados, las instalaciones, los sistemas informáticos y el personal for- mado. Una vez los pre-requisitos estaban ga- rantizados, la validación de proceso consistía en poco más o menos replicar un proceso productivo tres veces, ampliando el número de resultados y los puntos en el proceso en los que se medían los mismos. Podríamos decir, que antes de los “tres lotes” no había mucho que hacer desde el punto de vista de validaciones y después de cerrar el informe de los tres lotes, los ejercicios de validación quedaban limitados a aquellos casos donde ocurriese un cambio mayor, en el cual debió haber sido identificado el requisito de “reva- lidar” por medio del Sistema de Control de Cambios. La palabra revalidación desapare- ce dentro de estas nuevas guías.
La nueva guía trae, e introduce de lleno, el concepto de Calidad por Diseño (QbD) a la validación de procesos. Mezcla de muy buena manera el diseño del proceso con el diseño del producto. El nuevo proceso de validación hace que todo el conocimiento que se crea para diseñar los procesos de fa- bricación se recoja y documente de una ma- nera sistemática, durante la etapa de diseño.
Aspectos Prácticos de la Fase de Diseño de Proceso Diseño de proceso es el desarrollo del pro- ceso de fabricación que produce el ingre- diente farmacéutico activo, producto inter- medio, el producto final.
El objetivo de la etapa de diseño en la validación de procesos es el de diseñar un proceso robusto que dé como resultado un producto que cumpla con todos los atributos requeridos. Cuando hablamos de atributos es necesario que hablemos entendamos a qué nos referimos y para ello es indispensa-
ble hablar del Perfil de Objetivos de Calidad del Producto o QTPP (Quality Target Product Profile) y de los Atributos Críticos de Calidad o CQA (Critical Quality Attribute). Para enten- der estos términos en profundidad se sugiere una lectura detenida de la guía ICH Q8 (R2).
Otro objetivo de esta etapa es el de iden- tificar los factores que mejoran la eficiencia del proceso y la estabilidad desde el punto de vista industrial. Pueden estar relaciona- dos con los rendimientos o con la capacidad de proveer un suministro estable y continua- do del producto, para asegurar el abasteci- miento del mercado.
El proceso de fabricación de un producto farmacéutico puede ser descrito por una se- rie de operaciones unitarias. Para cada una de las operaciones unitarias se deben dise- ñar unos criterios basados tanto en la física y en la química del proceso como en los pa- rámetros de operación y control integrados con el equipo de producción. Para la carac- terización del espacio de diseño y de trabajo es necesario revisar todos los parámetros operacionales y de control (parámetros de entrada) y los parámetros relacionados al rendimiento (parámetros de salida) de cada operación unitaria.
Cada uno de esos parámetros que identi- ficamos como parte de la etapa de diseño, nos da una pista de los parámetros que ten- dremos que medir durante la Etapa 2 de la validación, estableciéndose así un vínculo importante entre las dos etapas.
La nueva guía de validación presenta en esta Etapa 1, algunos aspectos que es im- portante que identifiquemos: • La aplicación del manejo de riesgos de
calidad (QRM, Quality Risk Management) como única manera aceptable de enten- der el proceso y su impacto en la calidad del producto.
• El desarrollo en este punto una estrategia de control que se ampliará a lo largo de las diferentes etapas de la validación y en
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la que se deben poder controlar como fin último todos los CQA del producto. Para entender estos términos en profun- didad se sugiere una lectura detenida de la guía ICH Q9.
• El estudio de la variabilidad como parte de esta etapa, ase- gurando la inclusión de experimentos que nos permitan estudiarla. Aquí la guía habla de variabilidad relacionada a las materias primas y de variabilidad relacionada a los pará- metros operacionales. Esa variabilidad es controlada por los Parámetros de Control Críticos (CPP), término que también se entiende bien del estudio de ICH Q8.
• El control y el manejo del conocimiento para asegurar la transferencia completa del conocimiento. Esto es crítico para el ejercicio de transferencia de tecnología, pero será crítico también para el diseño de nuestra estrategia de control y para su modificación a lo largo de la vida del producto.
Los tres primeros aspectos claramente nos inducen a pensar en aplicación de conocimiento científico y en aplicación inten- siva de herramientas estadísticas. Sobre el cuarto aspecto, se podría decir que es de una obviedad indudable, pero también que la industria no posee actualmente de mecanismos o siste- mas desarrollados para garantizarlo. Por último, recomiendo la lectura de la nueva guía en desarrollo de ICH Q11, es intere- sante ver cómo esta etapa se describe en la misma y cómo las analogías son tan evidentes que se refuerza la idea de que un nuevo paradigma ha llegado a nuestra industria.
En la segunda parte de esta serie se analizarán las Eta- pas 2 y 3 de la validación así como los aspectos relaciona- dos a la documentación.
Referencias
1 European Medicines Agency, EMA/CHMP/QWP/809114/2009, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) & Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), Concept Paper on the Revision of the Guideline on Process 3504 Validation, 25 February 2010.
2 CPMP/QWP/848/96 and EMEA/CVMP/598/99, “Note for Guidance on Process Validation”, Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) & Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP). March 2001.
3 U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Guideline on General Principles of Process Validation, May 1987.
4 U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,
Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century – A Risk-Based Approach, Final Re- port, September 2004.
5 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonised Tripartite Guide- line, Pharmaceutical Development Q8 (R2), Current Step 4 version, August 2009.
6 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Regis- tration of Pharmaceuticals for Human Use: ICH Harmonised Tripartite Guideline, Quality Risk Management Q9, Current Step 4 version, 9 November 2009.
7 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Regis- tration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Quality System Q10, Current Step 4 Version, 4 June 2008.
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